Флуконазол

Состав
Одна капсула содержит: aктивное вещество: флуконазол - 150 мг;
вспомогательные вещества: лактоза моногидратня, этилцеллюлоза.

Химическое название и CAS номер
2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол; 86386-73-4.

Фармакологическая группа и код АТХ
Противогрибковый препарат; J02AC01.

Фармакологическое действие
Флуконазол - представитель нового класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Механизм действия связан с выраженным ингибированием фермента 14a-деметилазы грибковой клетки и вследствие этого подавлением синтеза эргостерола, основного компонента грибковой и плесневой клеточной стенки. Активен в отношении возбудителей микозов, вызванных Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Epidermophyton spp., Histoplasma capsulatum, Microsporum spp., и Trichophyton spp. Не действует на некоторые штамы Candida spp, вследствие длительного применения флуконазола. Отмечена перекрёстная резистентность с другими азольными противогрибковыми препаратами. Микробиологическое взаимодействие: in vitro опытах выявлен синергический противогрибковый эффект тербинафина и флуконазола в отношении к Candida albicans.

Фармакокинетика
После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется. Биодоступность составляет не менее 90%. Максимальная концентрация (Сmax) достигается через 1-2 ч после приема флуконазола. Концентрации в плазме пропорциональны дозе в пределах 50-400 мг. При повторяющемся приеме препарата увеличивается пик концентрации в плазме. Равновесная концентрация достигается в течение 5-10 дней, но может достичь после 2 дней при назначении ударной дозы. Связывание с белками низкое (около 12%). Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в грудном молоке, слюне, мокроте, синовиальной, вагинальной и перитонеальной жидкостях сходны с концентрациями его в плазме. У больных с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 50-90% от уровней его в плазме.
Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% принятой дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Период полувыведения (T_1/2) составляет около 30 ч. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Флуконазол выводится диализом.

Показания
- Вагинальный кандидоз.
- Кандидозный баланит.

Способ применения и дозы
Лечение можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
Взрослым
При вагинальном кандидозе или кандидозном баланите назначают 150 мг однократно.
Пожилым и пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция режима дозирования.

Побочные реакции
Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, судороги.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, неприятный вкус во рту; очень редко - гепатотоксичность (у больных со СПИДом или злокачественными новобразованиями).
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, гипокалиемия.
Аллергические реакции: в единичных случаях - анафилактическая реакция; очень редко - зуд, кожная сыпь, но могут наблюдаться эксфолиативные кожные реакции, в т.ч. токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, особенно у больных со СПИДом; ангионевротический отек, синдром Лайелла (в таких случаях терапию немедленно прекращают).
Со стороны обмена веществ: повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме.
Прочие: алопеция.

Противопоказания
- Повышенная чувствительность к препарату или азольным веществам, близким к нему по химической структуре.
- Беременность, кормление грудью.
- Детский возраст до 16 лет.
- Одновременное применение цизаприда, терфенадина или астемизола.
- Острая порфирия.

Особые указания
С осторожностью применяют препарат у пациентов с нарушениями функции почек, т.к. флуконазол выводится преимущественно с мочой. При курсовом применении флуконазола режим дозирования устанавливают с учетом клиренса креатина.
С осторожностью назначают препарат пациентам с нарушениями функции печени. В период лечения следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и состояние пациента с целью выявления возможных токсических эффектов. При появлении клинических признаков поражения печени, связаных с приемом флуконазола, препарат следует отменить.
При появлении у больного сыпи препарат следует отменить.
При появлении буллезных поражений или мультиформной эритемы следует отменить применение флуконазола.
Следует иметь в виду, что при применении препарата в редких случаях отмечалась анафилактическая реакция.

Беременность и кормление грудью
Препарат противопоказан во время беременности и в период кормления грудью.

Передозировка
Симптомы: возможны тошнота, рвота, диарея, в более тяжелых случаях - судороги.
Лечение: рекомендуется промывание желудка и симптоматическая терапия. Поскольку флуконазол выводится с мочой, форсированный диурез повышает его выведение. Проведение гемодиализа в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме наполовину.

Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с рифампицином понижается плазменная концентрация флуконазола. Одновременное применение гидрохлортиазида и флуконазола приводит к клинически незначительному увеличению плазменной концентрации последнего. Флуконазол ингибирует фермент цитохром P₄₅₀ (CYP3A4 и CYP2C9), поэтому может влиять на метаболизм некоторых лекарств, тем самым повышая плазменную концентрацию бозентана, циклоспорина, мидазолама, нортриптилина, фенитоина, рифабутина, гипогликемических препаратов (производные сульфонилмочевины), натеглинида, селективных цико-оксигеназа-2-ингибиторов (целекоксиб, парекоксиб), такролимуса, триазолама, варфарина и зидовудина.
Флуконазол может ингибировать образование токсического метаболита сульфаметоксазола. При одновременном применении Флуконазола с цизапридом, терфенадином и астемизолом возможно увеличение их концентрации в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и развитию серьезных аритмий. Противопоказан одновременный прием цизаприда, терфенадина и астемизола пациентам, принимающим Флуконазол. При одновременном применении Флуконазол понижает клиренс теофиллина. При одновременном применении может наблюдаться понижение или повышение концентрации контрацептивных стероидов у больных, принимающих флуконазол.

Условия хранения
Хранить в недоступном для детей, защищенном от влаги и света месте при температуре от 15°С до 25°С.

Срок хранения
Срок годности - 3 года.

Условия отпуска
По рецепту врача.

Состав и форма выпуска
Флуконазол 50 мг, таблетки, 12 шт. в упаковке.

Фармакологическая группа и код АТХ
Противогрибковый препарат; J02AC01.

Фармакологическое действие
Флуконазол – представитель нового класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Механизм действия связан с выраженным ингибированием фермента 14a-деметилазы грибковой клетки и вследствие этого подавлением синтеза эргостерола, основного компонента грибковой и плесневой клеточной стенки. Флуконазол активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp, включая генерализованный кандидоз у животных со сниженным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Micosporum spp; и Trichophyton spp. Показана также активность Флуконазола при эндемических микозах, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccodioides immitis, (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum. Флуконазол оказывает высоко специфичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома P₄₅₀.

Фармакокинетика
Всасывание: после приема внутрь Флуконазол хорошо абсорбируется. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. С_max достигается через 0.5-1.5 ч после приема Флуконазола натощак. Концентрация в плазме пропорциональна дозе.
Распределение: 90% равновесных концентраций достигаются к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут). Связывание с белками низкое (11-12%). Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. У больных с грибковым менингитом уровни Флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от уровней его в плазме.
Метаболизм и выведение: T_1/2 составляет около 30 ч. Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Длительный T_1/2 из плазмы позволяет принимать Флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и применять 1 раз/сут или 1 раз/нед при других показаниях.

Показания к применению
- криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи). Лечение может проводиться у больных с нормальным иммунным ответом и у больных СПИД, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита. Флуконазол можно использовать для поддерживающей терапии с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД
- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции. К ним относят инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей. Лечение может проводиться у больных со злокачественными опухолями, больных отделений интенсивной терапии, больных, получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза
- кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический оральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов). Лечение может проводиться у больных с нормальным и со сниженным иммунитетом. Профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД
- генитальный кандидоз. Вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий. Профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год). Кандидозный баланит
- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, которые предрасположены к их развитию в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии
- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции
- глубокие эндемические микозы, кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом

Режим дозирования
Лечение можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными. Суточная доза Флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При вагинальном кандидозе в большинстве случаев эффективен однократный прием препарата. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков грибковой инфекции. Больным СПИД и с криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.
Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают в среднем 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите его обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения, терапию Флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет в среднем 400 мг в первые сутки, а затем по 200 мг/сут В зависимости от выраженности клинического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг/сут Длительность терапии зависит от клинической эффективности. При орофарингеальном кандидозе препарат назначают в среднем по 50-100 мг 1 раз/сут на 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета, лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом оральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов, препарат назначают в средней дозе 50 мг 1 раз/сут на 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза. При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза), например, эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза составляет в среднем 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии Флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз/нед. При вагинальном кандидозе Флуконазол принимают однократно в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз/мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.
При баланите, вызванном Candida, Флуконазол назначают однократно в дозе 140 мг внутрь.
Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза Флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3 лечение продолжают еще в течение 7 сут.
При инфекциях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед или 50 мг 1 раз/сут Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 нед, однако, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед). При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз/нед в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократный прием препарата в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 нед. При онихомикозе (Tinea unguium) рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей. При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет 11-24 мес при кокцидиомикозе, 2-17 мес при паракокцидиомикозе, 1-16 мес при споротрихозе и 3-17 мес при гистоплазмозе.
У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз/сут При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза Флуконазола составляет 3 мг/кг/сут В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
У пожилых пациентов при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат используют в средней дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (КК < 50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования. При однократном приеме препарата изменение дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушениями функции почек при повторном приеме препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 до 400 мг. Если КК более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100% рекомендуемой дозы). При КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, равная 50% рекомендуемой. У больных, регулярно находящихся на диализе, одну дозу препарата применяют после каждого сеанса гемодиализа.

Побочное действие
- со стороны ЦНС: головная боль, судороги.
- со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, токсическое действие на печень (включая редкие случаи с летальным исходом), повышение уровня ЩФ, билирубина, повышение сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ).
- дерматологические реакции: алопеция.
- со стороны системы кроветворения: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.
- аллергические реакции: в единичных случаях – кожная сыпь, анафилактические реакции, ангионевротический отек, отек лица, зуд, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (в таких случаях терапию немедленно прекращают).
- со стороны обмена веществ: повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме, гипокалиемия.

Противопоказания
- одновременное применение цизаприда и астемизола
- одновременное применение терфенадина (для больных, получающих терапию Флуконазолом в дозе 400 мг/сут или более с учетом результатов исследования их взаимодействия при повторном приеме)
- повышенная чувствительность к препарату или азольным веществам, близким к нему по химической структуре

Беременность и лактация
При беременности Флуконазол назначают в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Поскольку Флуконазол выделяется с грудным молоком в концентрациях близких к концентрациям в плазме, в период лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Особые указания
С осторожностью применяют препарат у пациентов с нарушениями функции почек, т.к. Флуконазол выводится преимущественно с мочой. При курсовом применении Флуконазола режим дозирования устанавливают с учетом КК. С осторожностью назначают препарат пациентам с нарушениями функции печени. В период лечения следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и состояние пациента с целью выявления возможных токсических эффектов. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с Флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с Флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить Флуконазол при появлении буллезных поражений или мультиформной эритемы.
Следует иметь в виду, что при применении препарата в редких случаях отмечались анафилактические реакции.

Передозировка
Симптомы: возможны тошнота, рвота, диарея, в более тяжелых случаях – судороги.
Лечение: рекомендуется промывание желудка и симптоматическая терапия. Поскольку Флуконазол выводится с мочой, форсированный диурез повышает его выведение. Проведение гемодиализа в течение 3 ч снижает концентрацию Флуконазола в плазме наполовину.

Лекарственное взаимодействие
Сообщалось о случаях кровотечений (гематомы, носовое кровотечение, кровотечение ЖКТ, гематурия, мелена), ассоциированных с увеличением протромбинового времени у пациентов, принимавших Флуконазол одновременно с варфарином. Протромбиновое время у пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, следует постоянно контролировать. Применение Флуконазола внутрь после мидазолама существенно увеличивало концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты. В случае необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами у пациентов, принимающих Флуконазол, необходим тщательный мониторинг с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном применении Флуконазола с цизапридом, терфенадином и астемизолом возможно увеличение их концентрации в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и развитию серьезных аритмий. Флуконазол ингибирует активность цитохрома P₄₅₀, что замедляет метаболизм цизаприда, терфенадина и астемизола. Противопоказан одновременный прием цизаприда, терфенадина и астемизола пациентам, принимающим Флуконазол. Флуконазол удлиняет период полувыведения пероральных гипогликемизирующих препаратов (производных сульфонилмочевины). При сахарном диабете совместное назначение этих препаратов возможно, однако, необходимо учитывать, что это может способствовать развитию гипогликемии. При одновременном длительном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение концентрации Флуконазола в плазме крови. Флуконазол повышает концентрацию фенитоина (это следует учитывать при выборе доз обоих препаратов). Рифампицин ускоряет элиминацию Флуконазола (необходимо увеличение дозы последнего при комбинированной терапии). У пациентов с пересаженной почкой Флуконазол может повысить концентрацию циклоспорина в плазме (рекомендуется контролировать концентрации циклоспорина в плазме в таких случаях). Флуконазол может повышать концентрации в плазме индинавира и мидазолама (их дозы следует соответственно уменьшить). В клинических исследованиях показано, что конкурентное взаимодействие зидовудина и Флуконазола может привести к повышению концентрации цидовудина в плазме за счет замедления его метаболизма (пациентов, получающих такую терапию, необходимо наблюдать с целью выявления побочного действия зидовудина). При одновременном применении Флуконазола с теофиллином возможно увеличение концентрации последнего в крови (поэтому при назначении данной комбинации необходимо снижать дозу теофиллина). При одновременном применении Флуконазола с рифабутином возможно повышение уровня последнего в плазме крови и в некоторых случаях развитие увеита. Одновременный прием антацидов, циметидина и Флуконазола не оказывает влияние на всасывание последнего.

Условия хранения
Хранить при комнатной температуре, в защищенном от света, сухом и недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту врача.